一个木桶能装多少水，并不取决于最长的那块木板,而取决于最短的那块木板。这是大家非常熟悉的「木桶理论」。
如果以药物为例，安全性是最需要
回到我们今天的主题利巴韦林，这个抗病*老药近期因为不良反应而备受
问世逾30年
经典地位不容动摇
利巴韦林原名三氮唑核苷(图1)，是核苷类广谱抗病*药物，于年在国外上市，批准上市的剂型多为口服制剂和雾化吸入剂[1]。我国研制的利巴韦林于二十世纪80年代上市[2]，目前，国产批准上市的利巴韦林品种共有16种(不包含原料药)，包含气雾剂、喷剂、片剂、含片、胶囊剂、分散片、颗粒、泡腾颗粒、口服溶液、注射液、滴鼻液、滴眼液、眼膏等十多种制剂。
图1.利巴韦林分子结构式
利巴韦林进入人体后，其代谢产物可以作为病*合成酶的竞争性抑制剂，暂时阻止鸟氨酸合成途径，阻断病*的复制与传播，是一个广谱核苷类抗病*药物。目前在国内批准用于呼吸道合胞病*(RSV)引起的病*性肺炎与支气管炎、病*性上呼吸道感染、流行性感冒防治、皮肤疱疹病*感染、带状疱疹、单纯疱疹病*性角膜炎等多种疾病。
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在利巴韦林问世后的三十余年内，抗病*领域可谓新秀迭出，抗流感病*药物、抗乙肝及丙肝病*药物、抗疱疹病*药物、抗人类免疫缺陷病*(HIV)药物等层出不穷，但在广谱抗病*领域，仍只有利巴韦林、干扰素等区区几种药物，利巴韦林仍在人类抗病*治疗的主战场仍发挥重要作用，让我们回顾利巴韦林对抗治疗高致病性的β属冠状病*的几场「硬仗」。
●年：严重急性呼吸综合征(SARS)治疗中有研究报道高剂量利巴韦林治愈SARS患儿[2]，不过遗憾的是没有更多深入的研究。
●年2月：《新型冠状病*肺炎诊疗方案》第五版[3]开始推荐利巴韦林作为抗病*试用联合药物，此后更新的试行第八版及修订版中[4-5]中也建议其与其他两种药物联合试用。
●年：《中国成人冠状病*病的诊治与防控指南》[6]指出，含利巴韦林联合用药方案具有获益证据。
除了对抗冠状病*以外，利巴韦林还被多项专家共识/权威指南推荐用于以下病*性疾病的治疗。
●手足口病和肠道病*71型感染。手足口病诊疗指南(年版)[7]指出，利巴韦林静脉滴注早期使用可有一定疗效，若使用利巴韦林应
●疱疹性咽峡炎。疱疹性咽峡炎诊断及治疗专家共识(年版)[9]指出，不常规推荐利巴韦林治疗疱疹性咽峡炎，利巴韦林静脉滴注10～15mg/(kg·d)早期使用可能有一定疗效，但若使用利巴韦林应密切
●慢性丙型肝炎。丙型肝炎防治指南年版[10]指出，失代偿期肝硬化患者可以考虑联合利巴韦林治疗(起始剂量为mg/d，根据耐受性调整)。
从以上证据可以看出，老药新用，30多年来，利巴韦林在抗病*战场上并未掉队，在不同领域都发挥着重要作用，且基于多项共识/指南的推荐可以看出，利巴韦林仍被推荐用于不同疾病的治疗，但需要
事实上，国内外抗病*治疗上不断尝试的老药利巴韦林，不仅未被临床放弃，而且已悄悄走在跨界的路上。目前在国际上利巴韦林也越来越多地被用于治疗癌症的研究[11]。
如发表于年《MolecularCancerTherapeutics》上的《TheUseofRibavirinasanAnticancerTherapeutic:WillItGoViral?》一文中讨论了，利巴韦林治疗癌症的主要靶点是elF4E，通过直接结合或竞争性抑制发挥作用[12](图2)。
图2.利巴韦林的抗肿瘤作用机制
近年来，关于利巴韦林单用或联合其他药物治疗滤泡性淋巴瘤、套细胞淋巴瘤、扁桃体和/或舌鳞状细胞癌、人乳头瘤病*相关的恶性肿瘤等的相关探索研究已广泛开展[11-12](图3)。
图3.利巴韦林治疗肿瘤相关的临床试验
越来越多证据表明，利巴韦林并未因不良反应被边缘化，甚至有望在抗癌治疗中实现自己的第一次跨界。
获益大于风险
这样用利巴韦林靠谱
对于获益明确的药物，寻求更好的获益大于风险的途径是补齐安全性短板的可行方法，也是科学合理的用药方式。因利巴韦林在体内消除缓慢，长期口服或注射给药后，药物在红细胞中大量蓄积，可能导致血液系统等不良反应的发生[6]。基于利巴韦林口服或静脉给药带来的不良反应，改善给药方式和途径则是比较好的突破口。在此方面，研发人员已经进行了充足的探索并获取了一定疗效。
●气雾剂给药方式减少不良反应风险
相较于全身给药，非吸入式腔道气溶胶给药喷入口腔、鼻腔后，70%药物可直接分布在口、鼻咽等病*寄生的宿主细胞部位,局部药物浓度高,起效迅速，抑制或杀灭病*疗效更佳[13]。由中华变态反应学会副主任委员、上海市变态反应学会主任委员、中华儿科学会呼吸学组副组长的洪建国教授牵头的一项随机、开放、平行对照的多中心研究[13]提示，相较于全身给药，利巴韦林气雾剂每日剂量仅相当于全身用药1/33,平均每天量仅为9.2mg，5d疗程总计量不超过46mg，具有局部药物浓度高、全身*副作用低、对肝肾等重要脏器损害小等优点。
●用对装置，事半功倍
与其他喷雾剂型相比，利巴韦林气雾剂以四氟乙烷为抛射剂，不含氟利昂;气雾剂阀门的设置可使每揿含利巴韦林0.5mg[14]，给药更方便。《国家食品药品监督管理局国家药品标准》中提及通过揿压阈门，利巴韦林药液即呈雾粒喷出[15]。多项上市后研究提示，应用利巴韦林气雾剂治疗包括疱疹性咽峡炎、手足口病、小儿上呼吸道病*性感染[13,16-17]在内的多种不同感染性疾病，具有疗效确切、不良反应小的特点，能够弥补利巴韦林全身应用导致不良反应的「短板」，让老药弥久历坚，发挥良效。
总结
利巴韦林作为广谱抗病*药物，近年来既显示了自己治疗β属冠状病*的潜力，也在多种病*性疾病的治疗中发挥重要作用，获得了多项指南/共识推荐，还在抗肿瘤治疗中悄悄实现着跨界。与全身用药的不良反应相比，利巴韦林气雾剂局部用药、剂量更少、不良反应更少，是病*性上呼吸道感染治疗值得优选的剂型。规范使用、科学探索、理性看待，或许利巴韦林这一老药会带来更多可能性。
仅供医疗卫生专业人士参考
内容审核：杨兹、冯依璠
题图来源：站酷海洛
参考文献
[1].刘敬先,杜柏林,王丽娜.浅谈利巴韦林[J].黑龙江医药科学,,36():24-25.
[2].刘颖,魏春燕,沈超,等.利巴韦林用于病*感染性疾病国内外文献分析[J].中国药业,,():1-6.
[3].新型冠状病*感染的肺炎诊疗方案(试行第五版).
[4].新型冠状病*肺炎诊疗方案(试行第八版).
[5].新型冠状病*肺炎诊疗方案(试行第八版修订版).
[6].中华医学会呼吸病学分会,中国医师协会呼吸医师分会.中国成人冠状病*病的诊治与防控指南[J].中华医学杂志,,(18):-.
[7].中华人民共和国国家卫生健康委员.手足口病诊疗指南(年版).中华临床感染病杂志,,11(3):-
[8].卫生部手足口病临床专家组.肠道病*71型(EV71)感染重症病例临床救治专家共识.中华儿科杂志,,49():-.
[9].中华医学会儿科学分会感染学组,国家感染性疾病医疗质量控制中心.疱疹性咽峡炎诊断及治疗专家共识(年版).中华儿科杂志,,57(3):-.
[10].中国医学会肝病学分会,中华医学会感染病学分会.丙型肝炎防治指南(年版).中华临床感染病杂志,,13(1):1-18.
[11].NystrmK,etal.FutureVirol.;14(3):–.
[12].CAsaosJ,etal.MolCancerTher.Jul;18(7):-.
[13].洪建国,李臻,曹兰芳,等.利巴韦林气雾剂治疗小儿上呼吸道病*性感染的多中心临床观察[J].临床儿科杂志,,24(6)-.
[14].利巴韦林气雾剂说明书，修改日期：年01月15日.
[15].国家食品药品监督管理局国家药品标准WS1-(X-)-Z.
[16].张会平,王丽,钱继红,等.利巴韦林气雾剂治疗小儿手足口病的有效性和安全性研究.中华当代儿科杂志,,16(3):-.
[17].施竞,周鸿烈.利巴韦林气雾剂治疗疱疹性咽峡炎临床观察.中国社区医师,12():42-43.