作者:徐姗姗
编辑:谢秋玲
审阅:*丽素
01病史简介1.患儿,男,安徽省阜阳人。2.主诉:反复咳嗽1月。3.现病史:患儿于入院前1个月来无明显诱因下反复出现咳嗽,晨起及受凉后明显,每次咳嗽约2-3分钟,每日咳嗽次数不多,咳嗽时有痰响,无喘息、气促、青紫及呼吸困难等症状,病初曾发热4天(具体体温未测)。口服“阿奇霉素,孟鲁斯特钠”等药物治疗后,咳嗽未见明显好转。病程中否认呕吐腹泻,无头痛,无皮疹,无抽搐,否认呛咳,否认湿疹等过敏史,为求进一步诊治,于-10-01医院感染科住院。自发病以来,患儿精神、饮食、睡眠正常,大小便正常,体重无变化。4.院外检查:-09-30我院门诊血常规:WBC23.49*10^9/L,N27.2%,L20.30%,嗜酸性粒细胞比例48.30%,嗜酸性粒细胞绝对值11.34*10^9/L,CRP﹤8mg/L。-09-30我院门诊胸部CT:两肺细支气管炎改变。5.既往史:1年前有副鼻窦炎病史,余无殊。家族史:家住农村,家里有养鸽子。姐姐:5岁,体健。6.体格检查:T36.3℃,P88次/分,R22次/分,BP96/72mmHg。查体:神清,精神可,呼吸平稳。咽红,扁桃体I°肿大,未见渗出,双肺呼吸音粗,呼吸音对称,未闻及明显湿啰音及哮鸣音。心腹及神经系统查体未见阳性体征。7.入院后实验室检查:血常规:日期WBC(*/L)N(%)L(%)Eos(%)Eos(*/L)CRP(mg/L)-10-.....48-10-.....48粪常规、尿常规无殊。-10-01肝肾功能、心肌酶、电解质、DIC、ASO、铁蛋白:正常。02入院分析患儿外周血及骨髓涂片中嗜酸性粒细胞明显增高,已符合外周血嗜酸性粒细胞过多(hypereosinophilia,HE)。具体诊断标准如下:间隔至少1个月的2次检查发现:1.嗜酸性粒细胞绝对计数1.5*/L(或/μL);2.和/或骨髓切片上嗜酸性粒细胞占所有有核细胞的20%以上;3.和/或病理医生判定嗜酸性粒细胞广泛浸润组织;和/或嗜酸性粒细胞颗粒蛋白显著沉积;和/或严重嗜酸性粒细胞组织浸润。HE患者可出现嗜酸性粒细胞介导的各种终末器官损伤症状和体征。该患儿是以反复咳嗽,同时伴有肺部影像学异常,需考虑排除以下疾病:
(1)过敏性疾病:多种过敏性疾病可导致嗜酸性粒细胞增多。累及肺部时最常见的疾病为哮喘,可表现为反复咳嗽、喘息、气促、胸闷。咳嗽常常是唯一的主诉,常在夜间和(或)凌晨发作或加剧,抗哮喘治疗有效,或自行缓解。但哮喘相关的嗜酸性粒细胞增多常为轻度至中度(如,1.5*/L)。当嗜酸性粒细胞≥1.5*/L时,应提示考虑其他嗜酸性肺病,例如蠕虫感染、变应性支气管肺曲霉病、嗜酸性肉芽肿性多血管炎等。该患儿虽有反复咳嗽,晨起及受凉后明显及雾化后可缓解等特点,但嗜酸性粒细胞高达13.4*/L,远高于1.5*/L,因此哮喘的可能性不大,可行肺功能检查进一步明确。(2)蠕虫感染:根据肺内蠕虫的特征性行为和相关宿主的免疫应答,蠕虫感染可以导致几种不同病理生理学的肺嗜酸性粒细胞增多症,①蠕虫幼虫经肺移行(L?ffler综合征):蛔虫的感染期幼虫经血流到达肺部,穿入肺泡内,成熟,沿气道上行等过程中可引起肺部症状和嗜酸性粒细胞增多;②侵入肺实质:肺并殖吸虫和绦虫可侵入肺部,引起胸腔积液或富含嗜酸性粒细胞的炎性浸润;③大量的血行播散:蛔虫、钩虫、旋毛虫等蠕虫幼虫或虫卵大量血行播散时,可导致肺内沉积和肺部嗜酸性粒细胞反应。该患儿生活在农村,平时卫生习惯较差,寄生虫感染需考虑,可进一步完善血、粪便寄生虫检查。(3)药物和*物:摄入或吸入多种*素(烟草和其他形式的烟雾、橡胶制造)和药物(包括非甾体类抗炎药(NSAIDs)、阿莫西林、胺碘酮、抗癫痫药,血管紧张素转换酶抑制剂和其他药物)后会发生肺嗜酸性粒细胞增多症。经仔细询问病史,患儿未接触可疑药物或*物,故暂不考虑药物或*物所致嗜酸性粒细胞增多。(4)慢性嗜酸性粒细胞性肺炎:是一种特发性疾病,其特点是嗜酸性粒细胞在肺内异常蓄积。临床表现为咳嗽有痰、发热、呼吸急促、体重减轻和盗汗。典型的胸片表现为双肺外周或以胸膜为基底的阴影,称为肺水肿“反转征”。需排除药物性和感染原因所致。该患儿无可疑药物接触史,但须明确有无特殊病原菌感染。(5)嗜酸性肉芽肿性多血管炎:是一种血管炎性疾病,其特点为鼻窦炎、哮喘和明显的外周血嗜酸性粒细胞增多。伴肺部受累的患者中,有不到50%可见抗中性粒细胞胞质抗体(ANCA)。对于ANCA阴性的患者,诊断可能需要在最易取材的病变部位进行活检。该患儿曾有副鼻窦炎病史,进一步查ANCA明确。(6)变应性支气管肺曲霉病:是机体对曲霉菌气道定植产生的复杂超敏反应,T细胞对曲霉菌应答产生的细胞因子IL-4、IL-5和IL-13也可导致患者血液和气道中的嗜酸性粒细胞增多及IgE升高,临床特征主要是哮喘(或囊性纤维化),并伴反复发作的支气管阻塞、发热、不适、咳褐色黏液栓和咯血。喘鸣并非总是很明显,有些患者表现为无症状的肺实变。胸部高分辨率CT扫描可显示有广泛的近端柱状支气管扩张(主要累及上叶)和支气管壁增厚。实验室检查异常包括血液嗜酸性粒细胞增多(通常/μL)及IgE升高(通常U/mL),曲霉菌沉淀抗体IgG(沉淀素)阳性及曲霉菌特异性IgE和IgG抗体免疫检测呈阳性。该患儿临床表现不是很符合,但血液中的嗜酸性粒细胞及IgE却明显增高,因此还需要进一步行肺泡灌洗液微生物检查及GM实验等明确有无曲霉菌感染。恰逢国庆,初步予经验性治疗患儿因反复咳嗽入院,无肿瘤、免疫缺陷与近期住院病史,考虑为社区获得性肺炎,在完善检查的同时给予头孢美唑(10天)、阿奇霉素(5天)抗感染,西替利嗪抗过敏及雾化对症支持等治疗。相关检查在等待中陆续完善:-10-04呼吸道病原:肺炎支原体IgM弱阳性、肺炎支原体抗体1:80(阳性);衣原体、呼吸道合胞病*、腺病*等均阴性。血培养、痰培养、真菌内*素、1-3-β-D-葡聚糖、EBV抗体及DNA、CMV抗体及DNA均阴性。-10-04炎症因子:IL-1B.00pg/ml,IL-2R.0U/ml,IL-6.00pg/ml,IL-87.00pg/ml。-10-07IgG、IgM、IgA:正常;IgE:.00IU/ml。-10-08吸入性+食物性过敏原:混合草6.29IU/ml,牛奶0.69IU/ml,鸡蛋白58.60IU/ml,葎草0.65IU/ml,矮豚草0.78IU/ml,艾蒿0.44IU/ml。-10-09T-SPOT、血和大便寄生虫检查:阴性。-10-10ANCA:阴性。-10-10血GM实验:阴性。-10-03腹部及淋巴结B超:双侧腹股沟、双侧腋窝、双侧颈部淋巴结稍大。肝、胰、脾、双肾、胆囊未见明显异常。-10-08心彩超正常。-10-09肺功能正常。-10-08骨髓增生明显活跃,粒红比例减低,嗜酸性细胞比例明显增高(26%)。经验性治疗后白细胞及嗜酸性粒细胞计数较前下降,日期WBC(*/L)N(%)L(%)Eos(%)Eos(*/L)CRP(mg/L)-10-.....48-10-.....48-10-....06.88-10-....14.88但症状无明显变化,且复查胸部CT(-10-10)较前明显进展,两肺细支气管壁欠光整,部分闭塞表现。03支气管镜明确诊断初步治疗无效怎么办?经讨论,于-10-10行支气管镜检查,镜下提示支气管内膜炎症。右肺下叶前基底段支气管开口堵塞,堵塞物具体不明,拟择期再次行支气管镜检查术。支气管镜检查术后,将肺泡灌洗液送检,微生物室医生当天即涂片发现有真菌菌丝,经培养及质谱鉴定(2-10-11),明确为土曲霉感染。-10-12病原高通量基因检测验证为土曲霉感染。患儿肺部除了真菌感染,是否存在异物?-10-16五官科再次实施了支气管镜探查术,显示总气道及双侧支气管口见大量浓痰,吸出后见右侧支气管下叶前段支气管口见白色伪膜,吸引时较长,易出血,分次吸除后见管口肉芽生长,触之易出血。检查左侧支气管口,吸除浓痰后未见明显伪膜。术后“肺内异物”病理:“气管内新生物”示炎性渗出物,其中见大量中性粒细胞。04对因治疗,效果显著患儿明确病原为土曲霉后,依据第48版桑福德抗微生物治疗指南(热病指南)中土曲霉对常见抗真菌药物活性(见下表),-10-11开始予伏立康唑静滴治疗。氟康唑伊曲康唑伏立康唑泊沙康唑棘白菌素多烯类0±+++±0注:++推荐,一线用药(临床有效);+有活性,二线用药(备选药物);±抗菌活性不确定;0不推荐。伏立康唑静脉用药1周后:白细胞及嗜酸性粒细胞变化图-10-18胸部CT:两肺炎症较-10-10好转。05随访-10-19患儿出院,规律口服伏立康唑,定期复查。-11-26伏立康唑谷浓度1.95μg/ml。3月后复查支气管镜:未见明显异常。肺泡灌洗液中未检出曲霉菌,且GM实验阴性。2-01-16血常规:WBC6.1*10^9/L,N28.0%,L48.7%,嗜酸性粒细胞比例0.5%,嗜酸性粒细胞绝对值0.8*10^9/L,CRP﹤8mg/L。2-01-17免疫球蛋白:IgE:IU/ml。2-01-16胸部CT:未见明显异常。追问病史,原来已有一年-10-16至-10-26患儿曾因“咳嗽20天”在外院住院治疗。住院期间,-10-16血常规:WBC16.88*10^9/L,N31.8%,L29.9%,嗜酸性粒细胞比率30.9%,嗜酸性粒细胞绝对值5.22*10^9/L。-10-16胸部CT:支气管肺炎。-10-22行支气管镜肺泡灌洗:1.气管、支气管粘膜炎症,2.左上叶、右上叶、右中叶、右下叶前支塑形痰栓。肺泡灌洗液未检出细菌、真菌、结核、支原体。予“阿奇霉素5天、头孢哌酮舒巴坦3天”抗感染,“喜炎平”抗病*,雾化等对症治疗后咳嗽好转出院。出院后仍时有咳嗽,无喘息,予口服药物及雾化后可好转。年7月再次患肺炎1次,服药(具体用药不详)后好转。虽然一年前的肺泡灌洗液未检测出真菌,但结合患儿当时的血常规和支气管镜下表现,真菌感染不能完全排除。06患儿是否存在免疫功能缺陷?土曲霉是一种条件致病真菌,为何会发生在此患儿身上?该患儿是否存在遗传性免疫缺陷?于是,我们对该患儿进行了基因检测,发现其SAMD9基因有1个杂合突变,可以引起家族性肿瘤样钙沉积、MIRAGE综合征,但却与患儿肺曲霉病无明显相关性。背景知识介绍“曲霉菌病”是指由曲霉菌引起的变态反应、气道/肺部侵袭、皮肤感染或肺外播散等疾病,致病菌往往是烟曲霉、*曲霉、黑曲霉和土曲霉。有研究报告,引起侵袭性曲霉病的主要分离物为烟曲霉,分离率高达92%1,也有很大一部分病例是混合感染(高达36%)2。曲霉菌普遍存在于自然界,吸入感染性分生孢子是常见事件,因此侵袭性曲霉菌病最常见于大量气道暴露时(例如在施工场所3),或者宿主因某种情况(如:重度免疫抑制者或遗传性免疫缺陷)而无法有效清除分生孢子时。侵袭性曲霉菌病可表现为肺曲霉菌病、气管支气管炎、鼻-鼻窦炎、脑脓肿、眼内炎、心内膜炎和胃肠疾病。其中,肺曲霉菌病最常见,可表现出多种症状和体征,如发热、胸痛、呼吸急促、咳嗽和/或咯血等。影像学则表现为单个或多个结节(伴或不伴空洞)、斑片状或节段性实变,或者支气管周围浸润(伴或不伴树芽征)。中性粒细胞减少患者中,肺曲霉菌病初始影像学表现通常包括结节伴周围毛玻璃样浸润(晕轮征),这表明出血进入了真菌周围区域。这些结节通常会增大,即使采取适当治疗也如此,最终可能形成空洞,出现空气新月征。治疗措施包括优化预防和早期抗真菌治疗的策略、免疫调节及部分病例中行手术治疗。对于确诊侵袭性曲霉菌病(即通过培养、半乳甘露聚糖抗原检测或组织病理学诊断)患者的初始治疗,推荐使用包含伏立康唑的方案。对于重度疾病患者,建议在治疗最初的1-2周,在伏立康唑的基础上加用棘白菌素类。除抗真菌治疗外,对于伴有慢性坏死性疾病的某些复杂病例,可能适合行手术治疗以清除坏死组织用作辅助治疗4。泊沙康唑、伊曲康唑可作为白血病患者和造血干细胞移植受者中曲霉菌病的一级预防用药5。对于接受伏立康唑治疗的患者,尤其是口服治疗者,应监测血清伏立康唑谷浓度。建议在开始治疗的4-7日检查药物谷浓度。对于轻症患者,建议目标谷浓度为1-5.5μg/mL,但对于严重感染(例如,多灶性或播散性疾病、中枢神经系统(CNS)感染)或药物对感染分离株的MIC值升高(≥2μg/mL),谷浓度倾向于为2-6μg/mL。医院尚未开展此项目,在患儿口服药物1.5月后,将血清样本送至外院,检测伏立康唑谷浓度为1.95μg/ml,在有效浓度范围内。抗真菌治疗一般要持续到感染的全部症状及体征已消退,影像学异常已稳定,最短治疗时长为6-12周6,但是,对于大多数免疫受抑制患者,抗真菌治疗将持续数月,在某些病例中需持续数年甚至终生(心内膜炎患者)。该患儿口服3个月时症状消退,影像学异常恢复,复查支气管镜未见明显异常,且肺泡灌洗液病原学检测阴性,临床评估好转予停药。思考
这是一例以“反复咳嗽”就诊的患儿,无长期使用糖皮质激素或免疫抑制类药物病史,免疫功能正常,且基因检查未发现遗传性免疫缺陷,却发生了条件致病菌——土曲霉菌感染,这在免疫功能正常的儿童中很少见,因此诊断难度大。通过本病例的学习,提醒我们在临床诊疗过程中,当常规诊疗无法解决问题时,需警惕少见菌或者罕见菌的感染,以免漏诊。参考文献:[1].DenisB,GuiguetM,deCastroN,etal.RelevanceofEORTCCriteriafortheDiagnosisofInvasiveAspergillosisinHIV-InfectedPatients,andSurvivalTrendsOvera20-YearPeriodinFrance.ClinInfectDis.;61(8):-.[2].PeghinM,MonforteV,Martin-GomezMT,etal.10yearsofprophylaxiswithnebulizedliposomalamphotericinBandthechangingepidemiologyofAspergillusspp.infectioninlungtransplantation.TransplInt.;29(1):51-62.[3].KanamoriH,RutalaWA,Sickbert-BennettEE,WeberDJ.Reviewoffungaloutbreaksandinfectionpreventioninhealthcaresettingsduringconstructionandrenovation.ClinInfectDis.;61(3):-.[4].BaronO,GuillaumeB,MoreauP,etal.Aggressivesurgicalmanagementinlocalizedpulmonarymycoticandnonmycoticinfectionsforneutropenicpatientswithacuteleukemia:reportofeighteencases.JThoracCardiovascSurg.;(1):63-68;discussion68-69.[5].MarrKA,CrippaF,LeisenringW,etal.Itraconazoleversusfluconazoleforpreventionoffungalnfectionsinpatientsreceivingallogeneicstemcelltransplants.Blood.;(4):-3.[6].PattersonTF,ThompsonGR,3rd,DenningDW,etal.PracticeGuidelinesfortheDiagnosisandManagementofAspergillosis:UpdatebytheInfectiousDiseasesSocietyofAmerica.ClinInfectDis.;63(4):e1-e60.这是一条正经的分割线医院感染科(儿童部)位于儿科综合楼(28号楼)专家门诊:2楼特需门诊:5楼医院门诊预约途径:(1)